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模擬病毒結構的抗腫瘤藥物細胞內遞送納米粒
2019-10-09  來源:高分子科技

  隨著生命科學和醫學的發展,越來越多的大分子藥物問世,使得基因編輯以及轉錄水平調控成為可能。然而,對于這些大分子藥物而言,生物利用度低一直是限制其發展的一個瓶頸問題。所謂生物利用度低,是指這些大分子會被生物體內的各種天然屏障所困,從而最終到達病灶部位的藥物濃度很低。這些天然屏障本來是生物在進化過程中形成的自我保護機制,然而同時也使很多藥物遞送異常困難。

  細胞膜就是這樣一種生物天然屏障。與傳統小分子藥物不同,核酸和蛋白類大分子無法通過進入細胞,只能依賴細胞內吞機制。但內吞之后的核內體囊泡(endosome)會與溶酶體結合,從而使大分子失活。所以,提高大分子藥物生物利用度的一個關鍵,就是開發一種能夠輔助脫離核內體的藥物載體。

  針對這個問題,芬蘭赫爾辛基大學藥學院Hélder Santos課題組,愛沙尼亞Tartu大學Tambet Teesula課題組以及泰國宋卡王子大學的合作研究者合成出了一種模擬病毒結構的聚合物納米顆粒(ADMAP)。ADMAP以縮醛化天然葡聚糖(AcDX)為核心,模擬病毒的遺傳物質載荷;另外在AcDX上用可逆加成-斷裂鏈轉移聚合(RAFT)接枝甲基丙烯酸月桂酯-甲基丙烯酸(LMA),模擬病毒的衣殼蛋白。當ADMAP被細胞內吞之后,核內體的酸性環境會使LMA質子化,從而誘導和細胞膜的相互作用,使得核內體膜通透性變強。這種質子化誘導的高分子和膜相互作用與病毒表面衣殼蛋白的功能非常相似。同時酸性環境也會使AcDX水解,從而觸發藥物釋放。

  ADMAP聚合物可通過在AcDX上可逆加成-斷裂鏈轉移聚合(RAFT)接枝甲基丙烯酸月桂酯-甲基丙烯酸實現。聚合物合成之后,通過在微流控芯片上的可控納米沉積法得到均一的納米粒。藥物負載也可以通過納米沉積法在同一種芯片上完成,最終達到80.7%的包封率。與游離藥相比,ADMAP負載的抗腫瘤藥物對于腸癌細胞CT-26的殺傷效果更好,特別是表面修飾腫瘤穿透肽以后,納米粒可以穿透3D腫瘤球,并最終實現腫瘤球的裂解。

  以上成果發表在最新一期Advanced Functional Materials上。論文的通訊作者為赫爾辛基大學博士后李威王詩琪Hélder Santos教授

  論文鏈接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.201905352

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(責任編輯:xu)
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